DHEA, testosteron og aldersrelateret kognitiv sundhed

Dehydroepiandrosteron (DHEA) er en forløber for testosteron og andre androgene hormoner og har mange vigtige roller i fysiologi, herunder modulering af kognition, appetit og seksuel adfærd. Serumniveauer af DHEA og dets sulfatform DHEA-S falder gradvist med aldring og når deres laveste niveauer i det 7. årti. Et gradvist fald i serum DHEA niveauer resulterer i reduceret syntese af testosteron, som er forbundet med en række fysiske, følelsesmæssige og kognitive symptomer såsom træthed, vægttab, deprimeret humør, irritabilitet og hukommelsesproblemer. Disse symptomer er forårsaget af fald i gavnlige virkninger af testosteron på forskellige dele af hjernen, der modulerer kognitiv og følelsesmæssig funktion, herunder amygdala og hypothalamus. 

Dyreforsøg har vist, at eksogene DHEA og DHEA-S har gavnlige virkninger på immunsystemet og det kardiovaskulære system. Begge prohormoner har også neurobeskyttende, antioxidant og antiinflammatoriske virkninger i hjernen, fremmer neurogenese og øger syntesen og frigivelsen af catecholamin neurotransmitterne noradrenalin og dopamin. DHEA bruges i vid udstrækning i vestlig medicin til selvbehandling af fald i kognitiv funktion forbundet med normal aldring. 

Hvad har forskningen at sige om DHEA og kognitiv funktion?

Mange undersøgelser har rapporteret forbedringer i arbejdshukommelse, visuomotorisk fingerfærdighed og opmærksomhed hos raske voksne som reaktion på DHEA. Disse gavnlige virkninger kan medieres af DHEA-induceret kortikal plasticitet, der forbedrer neurale processer, der ligger til grund for visuel opmærksomhed. Forskningsresultater om virkningerne af DHEA på hukommelsen hos raske og kognitivt svækkede voksne er imidlertid inkonsekvente. DHEA kan forbedre hukommelsen hos ældre patienter, der har lave DHEA serumniveauer mere end hos yngre voksne med normale DHEA-niveauer. 

I et lille klinisk forsøg på mennesker (N = 10) oplevede voksne mænd, der fik DHEA 500 mg, signifikante stigninger i hurtig øjenbevægelse (REM) søvn kort efter søvnstart. Dette fund tyder på, at neurosteroidændringer i hjernen induceret af DHEA har virkninger på GABA (gamma-aminosmørsyre). Faktisk binder DHEA til både γ-aminosmørsyre (GABA) receptorer og N-methyl-D-aspartat (NMDA) receptorer, men det er ikke klart, om disse receptoraffiniteter er relateret til dets kognitivt forbedrende virkninger. 

En systematisk gennemgang og metaanalyse fandt ingen støtte til DHEA som en kognitiv forstærker hos raske ældre individer. Betydningen af fund blev begrænset af, at kun tre undersøgelser opfyldte inklusionskriterierne, alle gennemgåede undersøgelser var 3 måneder i varighed eller kortere, og de testede doser varierede kun mellem 25 og 50 mg. En separat systematisk gennemgang og metaanalyse viste, at personer med Alzheimers sygdom havde konsekvent lave serum DHEA-S-niveauer, men normale DHEA-niveauer. Forfatterne hævder, at dette fund er i overensstemmelse med DHEA's rolle som et substrat for DHEA-S-syntese, og at aktiviteten af sulfatase eller andre molekylære mekanismer for DHEA-S biokonversion kan være svækket hos personer med Alzheimers sygdom. Et fald i serum DHEA-S-niveauer kan være forbundet med forskellige stadier af progression eller sværhedsgrader af Alzheimers sygdom, således at lavere DHEA-S-niveauer prædisponerer for mere alvorlig kognitiv svækkelse. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at afgøre, om DHEA-S-niveauer giver et pålideligt diagnostisk værktøj til Alzheimers sygdomsrisiko. 

I et 6-måneders randomiseret placebokontrolleret studie blev ubehandlede mandlige patienter med Alzheimers sygdom randomiseret til DHEA alene (50 mg to gange dagligt) sammenlignet med placebo. Efter 3 måneder viste DHEA -gruppen en tendens til overlegen kognitiv præstation sammenlignet med placebogruppen, som varede indtil undersøgelsens afslutning. I en lille 4-ugers åben undersøgelse udviste 7 personer med multiinfarktdemens, der fik daglig intravenøs administration af 200 mg DHEA-S, signifikante stigninger i serum- og CSF-niveauer af DHEA-S, forbedringer i dagliglivets aktiviteter og mindre hyppige følelsesmæssige forstyrrelser. Betydningen af resultaterne af begge undersøgelser er begrænset af deres lille størrelse. 

Lavere cirkulerende testosteron niveauer hos ældre mænd er forbundet med en øget risiko for at udvikle Alzheimers sygdom. I en 6-måneders dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse blev 16 mænd med Alzheimers sygdom og 22 raske voksne mænd randomiseret til at modtage testosteron 75 mg (i form af en dermal gel) versus placebo sammen med deres sædvanlige medicin. Den globale livskvalitet blev forbedret i både den demente gruppe og raske kontroller. Der blev ikke fundet signifikante gruppeforskelle ved afslutningen af undersøgelsen, men mildt demente patienter, der modtog testosteron , oplevede mindre fald i visuospatiale evner.

Bivirkninger og sikkerhedsproblemer ved DHEA og testosteron

Eksogent DHEA og testosteron er forbundet med sikkerhedsproblemer. Mild søvnløshed er en sjælden bivirkning af DHEA, som skal doseres om morgenen. Det er klogt at undgå DHEA, når der er en historie med godartet prostatahypertrofi eller prostatacancer. Testosterontilskud kan øge risikoen for hjerte-kar-sygdomme, slagtilfælde og prostatacancer. Det er klogt at konsultere din læge, før du starter DHEA eller testosteron.

En lovende start, men flere undersøgelser er nødvendige

Store prospektive placebokontrollerede undersøgelser er nødvendige for yderligere at karakterisere de potentielle kognitive forstærkende virkninger af DHEA hos både raske individer og personer med Alzheimers sygdom eller multiinfarktdemens for at bestemme sikre, optimale doseringsstrategier.

Referencer:

1. Martínez-Mota, L., Forholdet mellem androgenmangel og hukommelsessvigt ved aldring og Alzheimers sygdom. Actas Esp Psiquiatr, 2017. 45 (5): s. 227-47.
2. Friess, E., et al., DHEA-administration øger hurtig øjenbevægelsessøvn og EEG -effekt i sigmafrekvensområdet. Amerikansk tidsskrift for fysiologi-endokrinologi og metabolisme, 1995. 268 (1): s. E107-E113.
3. Nguyen, T.-V., et al., Dehydroepiandrosteron påvirker arbejdshukommelsen ved at forme cortico-hippocampal strukturel kovarians under udvikling. Psychoneuroendocrinology, 2017. 86: s. 110-121.
4. Evans, J.G., et al., Dehydroepiandrosteron (DHEA) tilskud til kognitiv funktion hos raske ældre mennesker. Cochrane-database over systematiske anmeldelser, 2006 (4).
5. Pan, X., et al., Dehydroepiandrosteron og dehydroepiandrosteronsulfat i Alzheimers sygdom: en systematisk gennemgang og metaanalyse. Grænser i aldrende neurovidenskab, 2019. 11: s. 61.
6. Wolkowitz, O.M., et al., DHEA behandling af Alzheimers sygdom: en randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse. Neurology, 2003. 60 (7): s. 1071-1076.
7. Azuma, T., et al., Virkningen af dehydroepiandrosteronsulfatadministration til patienter med multiinfarktdemens. Tidsskrift for neurologiske videnskaber, 1999. 162 (1): s. 69-73.
8. Lv, W., et al., Lavt testosteronniveau og risiko for Alzheimers sygdom hos ældre mænd: en systematisk gennemgang og metaanalyse. Molekylær neurobiologi, 2016. 53 (4): s. 2679-2684.
9. Ford, A.H., et al., Kønshormoner og hændelig demens hos ældre mænd: Undersøgelsen om sundhed hos mænd. Psychoneuroendocrinology, 2018. 98: s. 139-147.
10. Lu, P.H., et al., Virkninger af testosteron på kognition og humør hos mandlige patienter med mild Alzheimers sygdom og raske ældre mænd. Arkiv for neurologi, 2006. 63 (2): s. 177-185.
11. Sheridan, PJ. Androgenreceptorer i hjernen: hvad måler vi? Endocr Rev. 1983; 4 (2): 171-8.